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中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016
2016-08-03 03:41  稿源:中華醫學雜志

徐兵河,江澤飛,胡夕春

代表中國抗癌協會乳腺癌專業委員會

  晚期乳腺癌(ABC)患者在治療方案的選擇以及療效方面是有其特殊性的,并且目前尚缺乏公認的標準治療方案,如何幫助患者做出正確的治療選擇,是每一位腫瘤科醫師面臨的挑戰。晚期乳腺癌患者的總體中位生存期為2~3年,不同分子亞型的情況有所不同。對于人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性晚期乳腺癌患者,抗HER2治療改變了HER2陽性乳腺癌的自然病程,并顯著延長了生存時間;但是對于三陰性晚期乳腺癌患者,其總體預后尚未取得明顯改善;另外,對于最常見的激素受體(HR)陽性晚期乳腺癌患者,近年來新增了多種治療藥物,如氟維司群、周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑等【1,2】。2016年,在中國抗癌協會乳腺癌專業委員會的倡導下,國內乳腺癌病理和影像診斷、治療方面的專家對國內外晚期乳腺癌治療的研究數據進行分析、總結和討論,經過反復討論和多次修改,制訂出《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016》。需要強調的是,本共識是供中國范圍內應用的診療建議,而各個地區可能需要根據現代腫瘤學的基本原則進行必要的調整,即結合晚期疾病的特殊性和每位患者的個體差異予以多學科、個體化的綜合治療。

  一、指南總則

  乳腺癌是嚴重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤,預計2015年中國新發乳腺癌病例達27.2萬,死亡約7萬余例【3】,在每年新發乳腺癌病例中3%~10%的婦女在確診時即有遠處轉移。早期患者中30%~40%可發展為晚期乳腺癌,5年生存率約20%【4】。ABC是乳腺癌發展的特殊階段,在治療選擇及療效方面均不同于乳腺癌的其他階段。ABC患者面臨著來自疾病本身、心理和經濟等多方面的壓力。

  20世紀末提出的多學科綜合治療理念是腫瘤學領域的重大成就之一。根據這一理念,醫師需要為每個患者提供個體化的醫療措施,同時各學科相關人員的積極合作有助于為患者制訂更好的治療方案。乳腺病專科的建立是另一重要舉措,我國最早的乳腺癌中心成立于20世紀90年代,并在近20年的發展中得以不斷完善。多學科合作和乳腺病專科的成立在乳腺疾病診療方面具有里程碑意義,尤其在早期乳腺癌的治療中發揮了重要作用。然而,對于ABC患者的治療,多學科合作尚顯不足,尤其是針對某些特定轉移部位(例如骨轉移、腦轉移)的綜合治療還亟待加強。本共識中的一部分建議針對不可手術的局部晚期乳腺癌(LABC)和轉移性乳腺癌(MBC)或Ⅳ期乳腺癌均適用,而另一些建議則僅適用于MBC。

  1、ABC管理復雜,多學科參與非常重要(包括腫瘤科、放療科、外科、影像科、病理科、婦科、心理腫瘤學家、社會工作者、護士和姑息治療專家)。

  2、患者一旦被診斷為ABC,個性化提供適當的心理關懷、支持治療和癥狀相關的干預作為常規。

  3、確診為ABC后,同患者討論未來的治療及護理目標,與患者溝通ABC雖然通常很難治愈,但合理的治療能夠顯著延長生存時間,部分患者可長期帶瘤生存。談話時應選擇患者易于接受的語言,避免過于專業的術語,同時尊重患者的隱私和文化差異,并盡可能提供文字信息。

  4、選擇治療決定時,應平衡生存期和生活質量,考慮患者意愿,盡可能鼓勵患者與其親屬一同商討治療決定,遵循個體化原則,以滿足患者的需求。

  5、應注意ABC治療費用的問題。因此做出治療決定時應綜合考慮包括經濟承受能力、生活質量、預期壽命、患者意愿等多方面因素。

  6、患者的主觀感受往往反映了癥狀的嚴重程度、同時反映治療對患者生活質量產生的影響,應準確地收集這些信息并結合其他臨床評估方法,鼓勵患者記錄癥狀。以往患者感受常與醫生記錄不一致,有可能醫生未能完全描述患者的疾病體驗,如僅簡單記錄精神恐懼、失落、厭食、惡心、嘔吐等癥狀,患者參與記錄癥狀顯得更為重要。

  7、關注長期生存者的生活質量,如擔心長期治療的不良反應、恐懼腫瘤復發,化療導致記憶力下降、睡眠不足,在家庭護理、基礎治療措施、工作需求、社會融入等方面的需求。

  二、腫瘤評估原則

  診斷分期相關檢查至少應包括病史、體格檢查、血液學檢查(如:血常規、肝腎功能、血電解質、腫瘤標志物)和影像學檢查。若準備進行曲妥珠單抗治療,還應加入心功能檢查(如心臟彩超檢查)等。影像學檢查部位應包括胸(X線片,必要時行CT)、腹(超聲,必要時行CT或MRI)、骨掃描等。當需要明確是否復發或判斷是否為多發病灶時可考慮選擇PET-CT【5】。由于目前缺乏高級別的證據的支持,不推薦PET-CT作為常規檢查。

  腫瘤標志物是評價治療反應的輔助指標,尤其在缺少可測量病灶時意義更加重要。但腫瘤標志物的變化不能作為調整治療的依據。有明顯頭部相關癥狀或體征的患者應接受頭部影像學檢查,包括頭顱CT或MRI。無癥狀的患者,不應常規接受頭部影像學檢查,包括HER2陽性和三陰性患者,這兩類患者腦轉移發生率較高,需要更仔細地詢問癥狀和檢查體征,一旦懷疑有腦轉移可能時,及時考慮接受頭部影像學檢查。如果臨床上可行,推薦進行轉移灶的活檢以明確診斷,尤其是在首次診斷轉移時。確診轉移后建議進行至少一次乳腺癌生物學指標的再評估(如HR、HER2和Ki67)。

  腫瘤標志物是評價治療反應的輔助指標,其動態變化能夠協助療效評價,尤其在缺少可測量病灶時意義更加重要。ABC治療過程中腫瘤標志物持續上升可能是腫瘤進展的早期表現,應同時結合影像學檢查來明確判斷,以決定是否需要更改治療方案;腫瘤標志物的單純升高不能作為更改治療方案的依據。建議動態觀察,1~2個月后再次復查。

  內分泌治療(ET)的療效評價間隔時間應該為2~3個月,化療的療效評價間隔時間應該為2-3個周期;對于不同治療的具體評價間隔還應綜合考慮疾病進展速度、轉移部位和范圍、以及治療方式來決定。對于疾病進展迅速的患者,應考慮縮短療效評價間隔時間。部分情況下,例如疾病相對惰性、進展緩慢等,可以考慮適當延長評價間隔時間。如果懷疑疾病進展(PD)或出現明顯疾病相關癥狀,應及時采取進一步檢查。在進行影像檢查的同時,應詳細記錄病史和體格檢查的情況。

  三、ABC治療基本原則

  1、治療選擇應考慮HR和HER2狀態、既往治療(療效、毒性、耐受性等)、無病間期、腫瘤負荷(轉移部位和數量)、年齡、一般狀態、月經狀況、合并癥等因素,并應根據患者癥狀嚴重程度、是否有快速控制疾病和(或)癥狀的需求以及患者的社會、經濟和心理因素做出調整。

  2、當原發灶和轉移灶檢測結果不一致時,只要有1次HR和(或)HER2陽性,就應推薦相應的內分泌治療和(或)抗HER2治療【6】。

  3、對高齡患者也應該根據具體病情盡量給予合理、有效的治療,對于年輕患者應避免過度治療。

  4、對于初治W期乳腺癌患者切除原發病灶是否能夠獲益尚有爭論【7】,部分患者可以考慮姑息性手術。目前證據均來自回顧性研究,存在選擇性偏倚,最終結果還有待前瞻性臨床試驗進一步證實。

  5、單個病灶的局部復發晚期乳腺癌應盡可能選擇根治性治療包括乳腺切除術、根治術聯合輔助放療或根治術聯合局部加量照射。如果選擇局部手術,應盡可能完全切除復發腫瘤。不適合手術切除的患者,全身治療仍應作為主要治療手段。在全身治療的基礎上,對于急需緩解癥狀或解除并發癥的患者可采用局部治療【8】。

  四、不可手術的局部晚期,非炎性乳腺癌

  約20%的乳腺癌在首診時為LABC。LABC通常包括可手術的原發性乳腺癌(ⅡB,ⅢA期)和(或)累及皮膚或胸壁和(或)廣泛淋巴結受累(ⅢB,ⅢC期)。本共識僅針對不可手術、尚未擴散至遠處的LABC。

  1、開始治療前,應行穿刺活檢,獲得組織學及生物標志物表達情況(ER、PR、HER2和Ki67),以協助制定治療方案。LABC存在高轉移風險,開始全身治療前建議完整評估分期,包括病史、體格檢查、實驗室檢查、胸腹部影像、骨掃描??裳≡裥蠵ET-CT(若可行)。

  2、全身治療(非手術或放療)應為初始治療。若全身治療、甚至放療后,LABC仍為不可手術,不應行姑息性乳房切除,除非手術可改善總體生活質量。在大部分情況下推薦多學科綜合治療(全身治療、手術、放療)?;樸畔瓤悸嗆旎?、紫杉類藥物的方案。對于HER2陽性的局部晚期乳腺癌,推薦曲妥珠單抗與紫杉類藥物同時使用,可提高病理完全緩解(pCR)率。與蒽環類藥物同時使用并沒有提高pCR率,發生心臟毒性的風險增高,推薦蒽環類藥物與曲妥珠單抗序貫使用。對于管腔(Luminal)型的乳腺癌,初始治療選擇化療或內分泌治療,取決于腫瘤特征(分級、HR表達水平及HER2狀況、腫瘤進展的速度)及患者特征(月經狀態、PS體力評分、并發癥)及意愿等。

  3、不可手術的LABC經過全身治療多數可轉變為可手術乳腺癌,可行保乳手術的比例取決于腫瘤本身和患者特征,對于不能行保乳術和所有的炎性乳腺癌患者,全乳切除加腋窩淋巴結清掃仍然是標準的手術方式【9】。

  五、不可手術的局部晚期,炎性乳腺癌

  1、總體治療原則與非炎癥性局部晚期乳腺癌一致,首選全身治療。

  2、絕大部分情況下建議行乳腺切除術聯合腋窩淋巴結清掃。

  3、不推薦行即刻乳房重建術。

  4、即使在全身治療獲得pCR的情況下,應行局部-區域放療(胸壁和淋巴結)。

  六、ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌治療

  1、重要的ABC定義:內臟危象:由癥狀、體征、實驗室檢查、疾病快速進展確認的數個臟器功能異常。內臟危象并非單純指存在內臟轉移,而指危重的內臟情況需快速有效治療而控制疾病進展,尤其指進展后就失去化療機會的情況。

  1)原發性內分泌耐藥:術后輔助內分泌治療2年內出現復發轉移,或轉移性乳腺癌內分泌治療6個月內出現疾病進展。

  2)繼發性內分泌耐藥:術后輔助內分泌治療2年后出現復發轉移,或在完成輔助內分泌治療12個月內出現復發轉移,或一線內分泌治療異6個月出現進展【10】。

  2、治療原則:對于HR陽性、HER2陰性的MBC,病變局限在乳腺、骨和軟組織以及無癥狀,腫瘤負荷不大的內臟轉移患者,可以優先選擇內分泌治療。但對于內分泌治療耐藥、腫瘤快速進展、內臟廣泛轉移或癥狀明顯,需要快速減輕腫瘤負荷的患者應該先給予化療等更有效的治療【11】。

  對于既往內分泌治療有效的患者(至進展時間[TTP]>6個月),無論患者是否絕經,后續內分泌治療仍然有可能控制腫瘤,疾病進展后可以換用不同作用機制的其他內分泌藥物治療。連續三線內分泌治療無效通常提示內分泌耐藥,應該換用細胞毒藥物治療。在內分泌治療期間,應每2~3個月評估一次療效,未進展患者應繼續維持治療。如腫瘤出現進展,應根據病情決定更換新的內分泌治療或改用化療等治療。

  對于不適合內分泌治療的患者,可先行化療,在疾病得到有效控制后再給予內分泌維持治療。這種治療策略雖然尚未在隨機臨床試驗進行評價,但在臨床實踐中被廣泛應用。

  在晚期一線治療中,FACT研究比較了氟維司群聯合阿那曲唑與阿那曲唑單藥治療的療效【12】。結果顯示聯合組的疾病進展時間(TTP)并不優于單藥組;S0226研究采用同樣的方案,但入組人群中包含了更多既往未用過他莫昔芬治療的患者,結果顯示聯合組無進展生存期(PFS)優于單藥組【13】。在二線治療中,一項Ⅲ期對照研究顯示氟維司群聯合阿那曲唑或依西美坦的療效與單藥氟維司群相似。目前證據尚不支持氟維司群聯合內分泌治療。

  目前沒有臨床研究證實化療和內分泌治療同時給藥可延長患者的生存期,因此不建議在臨床試驗范圍外使用。由于HR檢測存在假陰性,專家組認為對具有腫瘤進展緩慢、無復發生存時間(RFS)較長、單純骨和軟組織轉移等特征的ER/PR陰性MBC人群仍有可能從內分泌治療中獲益;美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南也特別指出,對于這部分患者也可給予內分泌治療。

  長期內分泌治療后耐藥發生率較高,臨床前研究發現耐藥機制可能與哺乳動物西羅莫司靶蛋白(mTOR)信號傳導通路的激活有關。已有臨床研究證實依維莫司聯合內分泌治療使用較單純內分泌治療可顯著延長既往內分泌治療失敗患者的PFS【14】。

  CDK4/6抑制劑帕泊昔布(palbociclib)聯合來曲唑對比單藥來曲唑治療絕經后晚期乳腺癌Ⅱ期臨床試驗【15】,結果PFS從10個月延長至20個月,提示帕泊昔布聯合來曲唑可作為絕經后晚期乳腺癌的一線治療,全球及含中國人群的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。帕泊昔布聯合氟維司群作為內分泌耐藥后的Ⅲ期臨床試驗結果對比單藥效果好,PFS延長約5個月,同時生活質量獲得改善【l0】?;詬媒峁?,帕泊昔布聯合氟維司群可作為二線內分泌治療。

  3、內分泌治療藥物的選擇:絕經前乳腺癌患者復發轉移后,首選卵巢抑制(戈舍瑞林或亮丙瑞林)或手術去勢聯合內分泌藥物治療,如果輔助治療中未使用他莫昔芬或者已中斷他莫昔芬治療超過12個月,可選擇他莫昔芬聯合卵巢抑制或去勢。如果輔助治療接受過他莫昔芬治療的患者,可選擇卵巢抑制或去勢聯合芳香化酶抑制劑(AI)。國內一項Ⅱ期研究證實,依西美坦聯合戈舍瑞林用于二線治療絕經前局部進展或晚期乳腺癌,PFS達13個月,客觀緩解率38.6%,除了對骨或軟組織轉移有效,對肺轉移等內臟轉移患者,聯合內分泌治療也可獲得較高的緩解率【17】。另有一些國內外臨床研究結果也顯示,阿那曲唑或來曲唑聯合卵巢抑制對晚期乳腺癌有較好療效。

  絕經后患者一線內分泌治療首選AI,對于經濟條件受限的地區和人群,他莫昔芬或托瑞米芬也可以作為一線治療藥物。晚期乳腺癌患者在選擇內分泌治療藥物時,應考慮患者在輔助治療階段使用的內分泌藥物種類和時間。目前對一線內分泌治療失敗后的MBC,可以選擇的藥物包括:他莫昔芬、托瑞米芬、不同機制的AI、氟維司群、孕激素類藥物等?;浦鹵站頰?,需要判斷患者是否已絕經,特別是考慮聯合應用AI時,因為年輕患者化療后月經恢復的比例比年長的患者高。

  乳腺癌內分泌治療耐藥后的靶向治療選擇。臨床前研究認為內分泌耐藥機制可能與mTOR信號傳導通路激活有關。Ⅲ期隨機對照臨床研究BOLERO-2證實:對非甾體類AI治療失敗后的HR陽性/HER2陰性絕經后ABC患者【18】,依維莫司聯合依西美坦與依西美坦單藥相比,顯著延長PFS,分別為11個月和4.1個月,聯合組不良反應發生率較高,應根據病情,權衡治療可能取得的療效和藥物的不良反應、藥物的可獲得性及患者的意愿決定治療的選擇。目前,依維莫司尚未在中國獲批此適應證。

  七、HER2陽性晚期乳腺癌治療

  一)治療原則

  1、復發轉移性乳腺癌患者應盡量再次檢測HER2,以明確HER2狀態。對病情發展不符合HER2狀態特點的患者,更應重新檢測HER2狀態,即可以是原發病灶,也可以是復發轉移灶【19】。

  2、對于HER2陽性(IHC+++或ISH顯示HER2基因擴增)的晚期乳腺癌患者,除非患者存在禁忌證,都應盡早開始抗HER2治療。HER2狀態未明確,應慎重決定是否使用抗HER2治療。

  3、輔助使用過曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者,仍應接受抗HER2治療。推薦對停用曲妥珠單抗至復發間隔時間≤12個月患者可選用二線抗HER2方案治療;而對停用曲妥珠單抗至復發間隔時間>12個月以上的患者選擇曲妥珠單抗或曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合細胞毒藥物作為一線抗HER2治療方案。

  4、盡管曲妥珠單抗單藥治療HER2陽性復發轉移乳腺癌有一定療效,但曲妥珠單抗與多種化療藥物具有協同增效作用,聯合化療效果更好。

  5、對于HER2陽性/HR陽性的晚期乳腺癌患者,優先考慮抗HER2治療聯合化療??笻ER2治療聯合芳香化酶抑制劑對比芳香化酶抑制劑顯示PFS獲益【20,21】,部分不適合化療或進展緩慢的患者可以考慮抗HER2治療聯合芳香化酶抑制劑治療。

  二)治療方案

  1、輔助治療未使用過曲妥珠單抗或曲妥珠單抗治療結束后超過1年復發轉移的HER2陽性晚期乳腺癌,曲妥珠單抗聯合化療療效和安全性均優于拉帕替尼聯合化療【22】。

  2、HER2陽性晚期乳腺癌在曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物的基礎上加用帕妥珠單抗進一步延長患者生存,中位生存期達56.5個月【23】。一線抗HER2治療方案首選曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗和紫杉類藥物,除了聯合紫杉醇、多西他賽以外,也可聯合其他的化療藥物。帕妥珠單抗目前在中國尚未上市。

  3、當無法獲得帕妥珠單抗時,曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物腫瘤緩解率可達50%~60%,生存期顯著延長【24】。除了紫杉類藥物,曲妥珠單抗與其他單藥化療聯合均被證實是有效安全的,如長春瑞濱、卡培他濱,吉西他濱、脂質體蒽環類等,聯合節拍化療也是合理的方案。但一般不推薦一線使用拉帕替尼聯合化療的方案。應考慮既往治療、聯合用藥的毒性,根據不同患者情況選擇不同的聯合治療方案。

  4、患者接受曲妥珠單抗聯合化療時,應持續至少6~8周期,取決于腫瘤療效和患者對化療的耐受程度??笻ER2治療的最佳持續時間尚不明確,如果沒有出現疾病進展或不可耐受毒性,曲妥珠單抗治療可持續使用至疾病進展,激素受體陽性患者可以考慮曲妥珠單抗聯合內分泌維持治療。如治療后腫瘤完全緩解數年,也可考慮暫時中斷治療,待復發后再考慮曲妥珠單抗治療,以減輕患者經濟負擔。

  5、抗HER2治療失敗后的患者,持續抑制HER2通路可帶來生存獲益,應繼續抗HER2治療。T-DM1是曲妥珠單抗治療失敗后首選的治療方案【25】。在無法獲得T-DM1時可選擇其他二線治療方案,包括繼續曲妥珠單抗聯合另一種細胞毒性藥物;拉帕替尼聯合卡培他濱和曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向都是可選方案。有證據證實相比于阿法替尼,曲妥珠單抗作為二線抗HER2治療與長春瑞濱聯合有更多生存獲益【26】。另有研究顯示,mTOR抑制劑依維莫司聯合曲妥珠單抗對于既往接受過曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者有一定的生存獲益,也可作為二線治療的選擇【27】。

  八、化學藥物治療和生物治療

  多數MBC是不可治愈的,治療的目的是在保證患者生活質量基礎上,控制腫瘤,減輕癥狀?;撇捎孟赴疽┪鍔鄙酥琢?,有效率高,比內分泌治療起效更快,但是常常伴有明顯的不良反應,影響患者的生活質量,通常用于激素受體陰性的患者;對于激素受體陽性的患者如果疾病發展迅速、癥狀明顯或內分泌耐藥、出現內臟危象可以考慮給予化療。常用化療藥物:蒽環類:如多柔比星、表柔比星、吡柔比星、聚乙二醇化脂質體多柔比星;紫杉類:如紫杉醇、多西他賽、白蛋白結合紫杉醇;抗代謝藥:如卡培他濱和吉西他濱;以及非紫杉類微管形成抑制劑:如長春瑞濱、艾日布林。其他有效的藥物包括環磷酰胺、順鉑、口服依托泊苷等【28】。治療應遵循如下原則。

  1、聯合化療和單藥化療都是合理的選擇。對于晚期乳腺癌患者,應盡量保證患者生存質量,盡可能考慮單藥化療作為首選方案【29】。對于病情進展迅速、存在內臟危象或需要迅速緩解癥狀、控制疾病進展的患者,可選擇聯合化療。

  2、既往未接受過蒽環或紫杉類藥物輔助治療,優先考慮蒽環或紫杉類藥物為基礎的方案,其他有效的方案包括卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱等【30】。特別是有避免脫發意愿的患者。

  3、對于蒽環耐藥或蒽環類藥物達到累積劑量或者出現蒽環類藥物的劑量限制性毒性(例如心臟毒性),并且既往未用過紫杉類藥物的轉移性乳腺癌患者,后續化療通常選擇以紫杉類藥物為基礎的方案,優選紫杉類單藥方案。

  4、既往使用過蒽環及紫杉類,不需要聯合化療的患者,可優先考慮口服卡培他濱單藥的方案。

  5、對于在輔助治療中已經用過紫杉類藥物,在紫杉類輔助化療結束后1年以上出現的腫瘤進展患者,復發轉移后仍可考慮再次使用,但建議優先考慮之前未使用過的藥物。

  6、化療的持續時間和能否接受多線化療可根據患者的具體情況進行個體化選擇,薈萃分析表明一線化療持續時間長能夠延長疾病控制時間,并可能延長總生存【31】。因此可持續應用直至疾病進展或出現不可耐受的毒性,也可考慮單藥維持治療。

  7、聯合化療有效之后的單藥維持治療,根據患者的毒性反應及耐受情況,選用原聯合方中的一個藥物進行維持,優先考慮選擇使用方便、耐受性好的藥物,如口服卡培他濱。

  8、HR陽性乳腺癌化療有效之后,采用化療或內分泌維持都是合理的選擇。

  9、節拍化療方案更注重患者生活質量,口服耐受性好,可選方案包括口服的卡培他濱、環磷酰胺、氨甲蝶呤、依托泊苷(VP16)膠囊等。

  10、綜合分析現有臨床研究結果以及一項近期薈萃分析【32】結論認為,在晚期乳腺癌中應用貝伐珠單抗,可以在PFS方面得到有限的獲益,但對OS沒有延長,臨床實踐中,應慎重選擇患者。

  11、Ⅲ期臨床試驗顯示卡鉑單藥療效與多西他賽單藥相似,亞組分析顯示對BRCA突變患者使用卡鉑療效更優,因此可考慮卡鉑單藥作為三陰性乳腺癌患者的治療選擇。

  12、對非BRCA突變相關的三陰性晚期乳腺癌,目前沒有證據支持使用不同或特定治療方案,適合HER一2陰性乳腺癌的化療方案也適用于該類乳腺癌患者的治療。

  13、中國研究者的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗結果表明【33,34】,順鉑聯合多西他賽、順鉑聯合吉西他濱的方案優于非鉑類兩藥聯合方案。對于考慮一線使用聯合方案治療的患者,推薦含順鉑的聯合方案用于三陰性晚期乳腺癌患者的治療。

  14、對三陰性晚期乳腺癌,特別是年輕患者,建議行BRCA基因突變檢測。

  九、骨轉移

  乳腺癌患者發生骨轉移風險較高,可考慮把排除骨轉移的臨床檢查作為常規檢查項目。一旦患者出現骨痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高、脊髓壓迫或脊神經根壓迫、或高鈣血癥等臨床表現,應進一步檢查排除骨轉移病變,主要依據影像學檢查。

  1、乳腺癌骨轉移綜合治療的主要目標:恢復功能,控制腫瘤進展;預防及治療骨相關事件(SRE),緩解疼痛、改善生活質量。

  2、治療應以全身治療為主,骨調節劑(雙膦酸鹽、地諾單抗)可以預防和治療SRE,應作為乳腺癌骨轉移治療的基本用藥。一般建議每月1次,最佳持續時間尚不明確,但多數研究表明,持續給藥1.5~2年能夠顯著降低SRE的發生率。另有研究結果顯示,唑來膦酸3個月1次的使用間隔預防SRE的發生非劣于每月1次的常規療程【35】。

  3、如患者已發生骨轉移,推薦盡早在無骨痛等癥狀時加用雙膦酸鹽類,即使全身疾病進展也應繼續應用【36】,直至患者不能耐受。

  4、對于孤立性骨轉移,還沒有確定骨調節劑的最佳給藥時間和持續時間。

  5、對骨轉移引起持續性或局限性疼痛的患者,須進行影像學評估以確定是否即將出現或實際已出現了病理性骨折。對可能出現或者已經發生長骨骨折的骨轉移患者,需要進行矯形評估,后續的治療選擇可能為手術固定或放療。如果沒有明確的骨折風險,放療可作為治療選擇。

  6、如懷疑患者出現脊髓受壓引起的的神經系統癥狀和體征,應立即作為腫瘤急癥進行充分的評估。需要對可能影響的區域以及脊柱臨近區域進行充分的影像學評價。MRI是首選檢查手段??贍芐枰閉鍤質踅惺質跫躚怪瘟?。如果沒有可行的減壓固定方法,放療可作為治療選擇【37】。

  7、雙膦酸鹽和地諾單抗治療均可能引起下領骨壞死(ONJ),ONJ在乳腺癌患者中發生率為3‰。發生ONJ的風險因素包括患者基線的口腔健康狀態及治療期間的口腔操作。因此,在靜脈注射雙膦酸鹽或地諾單抗前應推薦患者進行牙科檢查,并且盡可能避免治療期間進行牙科手術【38】。

  8、靜脈注射雙膦酸鹽或皮下注射地諾單抗前應監測血漿鈣濃度、肌配、磷、鎂水平。由于在治療過程中容易出現低磷血癥和低鈣血癥,因此建議在治療過程中應加強監測鈣、磷、鎂水平。

  十、腦轉移

  約15%的ABC患者可發生中樞神經系統的轉移【39】,HER2陽性和三陰性晚期乳腺癌患者腦轉移發生率較高,三陰性乳腺癌腦轉移多發生于病程的早期,由于缺少有效的治療手段,預后一般較差。相對來說,HER2陽性ABC患者腦轉移多發生較晚,預后較好。大多數患者腦轉移經過有效的局部治療和抗HER2治療為基礎的全身治療可存活數年【40】。

  1、腦轉移的診斷可建立在腦增強MRI影像上,但如需與其他腦腫瘤鑒別診斷,可進行影像引導下活檢或開顱活檢/切除。腦轉移診斷確立后,需要根據患者一般情況、顱外病灶的控制情況及腦轉移灶的數目和部位選擇合理的局部治療和支持治療,并在此基礎上根據原發腫瘤的分子分型和既往抗腫瘤全身治療情況選擇合理的全身治療。

  2、單個腦轉移的局部治療原則:應綜合考慮腫瘤的大小,部位及手術的風險大小,首選的治療方案包括:(1)手術切除+放療,和單純放療相比,手術切除+放療可以獲得更好的局部控制率,癥狀控制時間及中位生存時間,對于有占位效應的患者手術有迅速緩解癥狀的優勢。需要注意的是手術的生存獲益只有在沒有顱外轉移灶或者顱外病灶得到控制的患者中才可以體現,合并未控制的其他臟器轉移的患者并不適合推薦手術;手術切除+放療和單純手術相比也可以提高局部控制率,并降低2/3的顱內遠處轉移率【40】。(2)立體定向放療(SRT),包括單次治療的立體定向放射手術(SRS)或分次的立體定向放療(FSRT),在SRT基礎上的全腦放療并不提高生存。

  3、轉移灶數目2~3(或2~4)枚的局部治療原則:最大徑<3cm或4cm,且預后良好類型的患者,選擇方案為:(1)SRS/FSRT+全腦放療【41】。(2)如≥3cm或4cm并且有癥狀的病灶,可手術切除直徑較大病灶后補充術后放療,放療可選擇全腦或SRS/FSRT【42】,(3)全腦放療+SRS/FSRT。單純SRT和SRT+全腦放療相比,SRT可以減少因全腦放療帶來的神經認知功能影響【43】。SRT以后補充全腦放療可以顯著降低顱內復發率,但是喪失了單純SRT對認知功能的?;?,所以臨床實踐中應結合顱內腫瘤情況、預期生存時間以及患者和家人的治療意愿做出治療決策。SRS劑量參考范圍包括24Gy、18Gy或15Gy,劑量選擇主要參考照射腫瘤的體積、單純SRT還是配合全腦放療等。

  4、多發腦轉移或一般情況差、和(或)伴有腦膜轉移的局部治療原則:雖然所有的腦轉移患者都可以選擇全腦放療作為局部治療手段,但原則上對于腦轉移數目超過4枚、或者有腦膜累及、或者雖然轉移灶數目不超過3或4枚,但是合并有未控制的全身疾病播散以及卡氏功能狀態評分(KPS)<70的患者,首選在皮質激素和脫水等對癥支持治療基礎上的全腦放療,全腦放療劑量選擇范圍包括20~40Gy/5~20次,其中相對常見的選擇包括30Gy/10次、37.5Gy/15次和40Gy/20次。上述不同的劑量和(或)分割方案對局部控制率和生存率的影響沒有顯著的差別,原則上,情況差的患者更傾向于選擇短療程的治療。在多發腦轉移的前提下,應根據患者一般情況和轉移灶特點決定全腦放療后是否局部加量照射。如果一般情況差或患者及家屬拒絕接受全腦放療,患者也可接受單純的對癥支持治療。

  5、推薦在腦轉移的患者中首先遵循原發腫瘤的分子分型而繼續抗腫瘤全身治療。尤其在接受過全腦放療后的患者,因為血腦屏障的破壞程度更高,從全身治療中獲得的益處可能更高。在此基礎上可綜合考慮藥物透過血腦屏障的能力,在腦膜轉移的患者中,藥物選擇需更多地考慮血腦屏障通透能力。

  6、HER2陽性轉移性乳腺癌隨著病程的發展,腦轉移的概率也呈現持續性增多的趨勢,如果患者的病程足夠長,最終約50%的HER2陽性轉移性乳腺癌患者發生腦轉移【44】。已有研究證實全腦放療和腦轉移瘤對血一腦屏障的病理影響,可能會增加曲妥珠單抗的通過性,從而發揮抗HER2的治療作用?;毓誦宰柿現な礖ER2陽性腦轉移患者在腦放療的基礎上持續抗HER2治療可以有效改善患者的生存率【45】。HER2陽性轉移性乳腺癌治療過程中發生腦轉移后,患者仍能從持續的曲妥珠單抗治療中獲得生存獲益。有研究結果證實,曲妥珠單抗與拉帕替尼在預防腦轉移的作用上并無統計學差異,但曲妥珠單抗能夠帶來更多生存獲益【46】。因此,HER2陽性腦轉移患者應遵循HER2陽性ABC患者的治療原則,治療過程中出現腦轉移,如果顱外轉移病變穩定時沒有必要改變全身治療方案,可用原方案維持【47】。在小體積無癥狀的腦轉移患者中,可以謹慎考慮將拉帕替尼和卡培他濱聯合方案作為起始治療,將放療作為挽救治療手段在后續備用【48】。

  7、特殊情況處理及新進展:雖然有報道在轉移灶數目>4枚的患者中也可以首選SRT而暫時不續以全腦放療,但是必須充分告知后續的復發風險,尤其是伴有神經定位體征的復發風險。

  8、腦轉移患者治療后1年內每2~3個月1次增強腦核磁共振檢查,以后隨病情變化而調整。

  十一、其他部位轉移

  1、肝臟轉移:尚待針對肝轉移患者開展前瞻性隨機臨床研究。目前尚無局部治療改善生存的隨機數據。局部治療推薦應用于選擇性的、體力狀態良好、肝臟累及少、無肝外病變、經全身治療病情穩定的患者。目前尚無數據支持最佳治療方式(手術、立體定向放療,肝內化療或其他)。

  2、惡性胸腔積液:惡性胸腔積液需接受全身治療+局部處理。若對臨床診斷不明確者,可行診斷性胸腔穿刺術。臨床常見假陰性結果。臨床癥狀明顯的胸腔積液可行引流術。在盡量引流胸腔內積液后,可注入博來霉素、生物反應調節劑等藥物。

  3、胸壁和區域(淋巴結)復發:(1)由于存在同時遠處轉移灶風險,患者應接受全面評估,包括胸、腹、骨。(2)在可行及并發癥低的情況下,應手術切除胸壁和區域復發灶。(3)既往未接受放療者,可行局部區域放療。(4)既往接受過放療者,在部分病例中可考慮再次對全部區域或部分胸壁行放療。(5)除局部治療外(手術+放療),若存在遠處轉移,應行全身治療(化療、內分泌和抗HER2治療)。(6)ER陰性者,局部或區域治療后接受化療可改善長期療效。(7)ER陽性者,局部或區域治療后接受內分泌治療可改善長期療效。(8)全身治療應評估腫瘤生物學特征、既往治療、無病間期、患者因素(合并癥、體力狀態等)。(9)不適合接受根治性局部治療的患者,姑息性全身治療應遵從轉移性乳腺癌治療的原則,可考慮接受姑息性局部治療。

  十二、男性轉移性乳腺癌指南

  1、男性乳腺癌是一種少見疾病,約占所有乳腺癌的1%,基本沒有關于男性MBC的隨機臨床試驗,相關數據均來自回顧性病例分析。

  2、HR陽性率約90%,男性MBC的治療策略均借鑒于女性乳腺癌的治療。對于ER陽性男性MBC,除非懷疑內分泌耐藥,或疾病進展迅速需要快速緩解,大多數情況下應優先選擇內分泌治療。

  3、對于ER陽性男性MBC,他莫昔芬可作為首選,但不良反應較女性患者發生率高。

  4、對于需要接受AI治療的男性MBC患者,需要聯合促黃體激素釋放激素激動劑(LHRHa)或睪丸切除術治療,因為AI的治療可能會通過負反饋機制而引起雄激素和卵泡刺激素(FSH)的升高,且男性患者體內部分雌激素來源于睪丸。單獨AI治療(不聯合LHRHa)所致的男性雌激素水平的降低比例僅為50%~70%,而女性可達95%以上。

  5、雄激素受體(AR)的陽性率達到95%,睪丸切除術有效,腫瘤緩解率為32%~67%。

  十三、結論

  晚期乳腺癌的治療是一個復雜的過程,應綜合考慮腫瘤本身、患者機體狀態及現有治療手段等多種因素。因缺乏高水平循證醫學證據,現有的晚期乳腺癌治療措施仍存在一定局限性。在過去的幾十年間,乳腺癌輔助治療發生了實質性的改變,使得晚期乳腺癌在既往治療和耐藥機制方面發生相應改變,導致以往的研究結果可能不適合目前的治療情況。因此,我們迫切需要集合各方力量共同發起一些設計良好、高質量的臨床試驗,以尋求晚期乳腺癌的最優治療策略和最佳藥物選擇(包括給藥劑量、給藥方案和療效預測的標志物等)。并將研究結果廣泛推廣至臨床實踐,從而優化晚期乳腺癌患者的治療,最終延長患者生存時間,提高患者生活質量。

  顧問組成員(按姓氏拼音順序排序):

  龐達?。ü躋嬌拼笱Ц絞糝琢鲆皆海?/p>

  任國勝(重慶醫科大學附屬第一醫院)

  邵志敏(復旦大學附屬腫瘤醫院)

  沈鎮宙(復旦大學附屬腫瘤醫院)

  宋爾衛(中山大學孫逸仙紀念醫院)

  宋三泰(軍事醫學科學院附屬醫院)

  專家組成員名單(按姓氏拼音順序排序):

  胡夕春(復旦大學附屬腫瘤醫院)

  江澤飛(軍事醫學科學院附屬醫院)

  李青?。ㄖ泄窖Э蒲г褐琢鲆皆海?/p>

  廖寧?。ü愣∪嗣褚皆海?/p>

  劉冬耕(中山大學附屬腫瘤醫院)

  劉健?。ǜ=ㄊ≈琢鲆皆海?/p>

  陸勁松(上海交通大學附屬仁濟醫院)

  馬飛?。ㄖ泄窖Э蒲г褐琢鲆皆海?/p>

  歐陽取長(湖南省腫瘤醫院)

  潘躍銀(安徽醫科大學第一附屬醫院)

  沈坤煒(上海交通大學附屬瑞金醫院)

  孫濤?。贍≈琢鲆皆海?/p>

  滕月娥(中國醫科大學附屬第一醫院)

  佟仲生(天津市腫瘤醫院)

  王淑蓮(中國醫學科學院腫瘤醫院)

  王樹森(中山大學附屬腫瘤醫院)

  王濤?。ň亂窖Э蒲г焊絞粢皆海?/p>

  王翔?。ㄖ泄窖Э蒲г褐琢鲆皆海?/p>

  王曉稼(浙江省腫瘤醫院)

  王永勝(山東省腫瘤醫院)

  王碧蕓(復旦大學附屬腫瘤醫院)

  吳炅?。ǜ吹┐笱Ц絞糝琢鲆皆海?/p>

  徐兵河(中國醫學科學院腫瘤醫院)

  閆敏?。ê幽鮮≈琢鲆皆海?/p>

  楊俊蘭(解放軍總醫院)

  殷詠梅(江蘇省人民醫院)

  袁芃?。ㄖ泄窖Э蒲г褐琢鲆皆海?/p>

  張頻?。ㄖ泄窖Э蒲г褐琢鲆皆海?/p>

  張清媛(哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院)

  鄭鴻?。ㄋ拇ù笱Щ饕皆海?/p>

原文參見:中華醫學雜志. 2016;96(22):1719-1727.

 

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